在上一季的结尾，莱纳德（约翰尼·盖尔克奇 Johnny Galecki 饰）和佩妮（凯莉·库柯 Kaley Cuoco 饰）宣布订婚，他们和谢尔顿（吉姆·帕森斯 Jim Parsons 饰）商量让他搬出公寓，女友艾米建议谢尔顿与她同居，这把谢尔顿吓坏了。与此同时，他们最爱的漫画店惨遭火灾。谢尔顿一时间难以接受生活中的种种变故，负气出走。一个多月过去了，谢尔顿会在这场跨越美国大陆的旅程中遭遇什么？
在新的一季中，其他几位主角的生活也有新变化。佩妮放弃了演艺事业，正式踏入了药品推销之路，她与伯纳黛特将会成为同事。霍华德最烦恼的事是，自己的妈妈和漫画店老板斯图尔特住在一起。单身汉拉杰什何时才能找到女朋友？
梅·惠特曼 卡洛斯·瓦尔德斯 诺亚·罗宾斯 丹尼斯·法尼 肖恩·克莱尔 布莱恩·科林·弗利 梅·洪 康福特·克林顿 Emilia Suárez Andrea Burns Sophia Hammons Adam Kaplan Ayumi Patterson Teddy Cañez Julia McDermott David Jake Rodriguez Maya Sistruck James Thomas Bligh
凯特·马尔瓦尼 斯蒂芬·皮科克 艾玛·汉密尔顿 贾丝婷·克拉克 罗伯·柯林斯 Sofia Nolan Ash Ricardo Rodney Afif Sam Delich Michael Gillan Thomas Weatherall Jack Scott Ash Hodgkinson
瑞恩·布罗萨德 斯科特·凯恩 Kristina Capati Petey Gibson 本杰明·戈阿斯 Micah Kelpin 达米安·梅维斯 丹妮亚·拉米雷兹 Adeola Role 杰森·特朗布莱 Taylor Lam Wright